Orak Hücre Anemisi hastalığı özellikle ülkemizin Adana , Mersin , Antakya gibi güney illerinde sıkça görülen genetik bir hastalıktır.
Hastalığın terminolojisi genellikle bazen hekimler tarafından bile karıştırılmaktadır. Bilindiği üzere insanda kanda üç tür hücre vardır ; Beyaz küreler , kırmızı küreler ve plateletler
Kırmızı Küreler , ki biz bunlara eritrosit adını da veriyoruz temel olarak dokulara oksijen taşımak ve yine buralarda oluşan karbondioksiti akciğerlere taşımaktır.
Bu görevleri yerine getirmek için eritrositler ileri derecede özelleşmişlerdir. Eritrositin temel yapısını " Hemoglobin"dediğimiz bir yapı oluşturur. Hemoglobin ise kabaca " Hem " dediğimiz temel yapısını demirin oluşturduğu bir yapı ile "proteinden" oluşan bir yapıdan oluşur. Protein yapı ise Hemoglobin A’da erişkin bir kişide alfa ve beta zincirlerinden oluşur. Erişkin bir kişide üç tip Hemoglobin vardır.
% 97-98 Hb A, %1-2 Hb A2 ve &1 Hb F ( Fötal ) bulunur
Anne karnında ise çok daha farklı hemoglobin türleri olabilir. Ancak bunlar daha sonra erişkin tiplerle yer değiştirir. Ve yukarıdaki tablo ortaya çıkar.
Hemolobinin protein yapısındaki bozukluklara kısaca "Hemoglobinopati" adını veriyoruz.
Hastalığın bulguları genellikle 6.aydan sonra ortaya çıkar. Fötal hemoglobin dediğimiz Hemoglobin F bu aylara kadar kanda yüksektir. Azalınca genelde " el ayak " sendromu dediğimiz bir tablo ile hastalar pediyatri servisine başvururlar.
Hastalığı kabaca ani başlayan bulgular ve uzun süreli yan etkileri olarak ikiye ayırabiliriz.
Ani başlayan klinik tablolar
1-Ağrılı Kriz: Hastalığın en önemli ve klasik bulgusu "Ağrılı Kriz"dir. Hastalarda özellikle kemikleri tutmakla birlikte tüm vücudu , iç organları bile tutabilen inanılmaz şiddette ağrı olur. Hemen her hasta da yılda 1-2 kriz olabilir. Hastalığın şiddeti ile kriz sıklığı yakından ilişkilidir.
2-Hematolojik krizler: Bunlardan bir tanesinde hastalarda kan yıkılması anlamına gelen " Hemolitik " kriz olur. Aslına bakılırsa OHA’nin kendiside bir hemolitik hastalıktır. Hastalıkta kronik bir kan yıkımı vardır. Ancak enfeksiyon , az su içme , sıcak , soğuk , gibi nedenlerle bu kronik hemolize ağır bir hemoliz eklenebilir , hastalar derin kansızlık , sararma , idrar renginde sararma ile hastaneye başvurabililer.
Bir diğer hematolojik kriz "aplastik kriz " dediğimiz , kan üretiminin kemik iliğinde tamamen durması ya da azalmasıyla olur. Sadece kırmızı küreler değil, beyaz küreler ve kan pulcukları da üretilemeyebilir. Bu duruma daha çok bazı virütik enfeksiyonların neden olduğu yönünde deliller vardır.
Bir krizde bizim "megaloblastik" kriz dediğimiz tablodur. Kan üretimi ve yakılması fazla olduğu için hammadde olarak tanımlayabileceğimiz " B12 ve Folik asit" gibi vitaminlerin eksikliği söz konusu olur. Böylece kanda OHA’ye ek olarak bu vitaminlerin eksikliğine bağlı olarak ek bir anemi olabilir.
3-Ani Akciğer Sendromu : Orak Hücreli Anemi hastalığında bir diğer önemli problem Ani Akciğer Sendromu dediğimiz tablodur. Hastalar ciddi akciğer enfeksiyonu , ateş , balgam , nefes darlığı ve Akciğerlerinde infiltrasyon dediğimiz tabloyla gelebilir son derece ciddi bir durum olup ölümle sonuçlanbilir.
4-Priapizm: Ağrılı istemsiz ereksiyon bir diğer ciddi tablodur. Tedavi edilmediği takdirde erkeklerde iktidarsızlığa neden olabilir.
5-Dalak Sekestrasyonu: Özellikle çocuk yaşlarda görülen bir başka ciddi komplikasyondur. OHA’li hastalarda dalak genellikle sürekli harabiyete bağlı olarak küçülmüştür. Buna "otosplenektomi" denir. Dalağın fonksiyonlarını yapamaması nedeniyle vücüt özellikle bazı enfeksiyon türlerine karşı direç gösteremez.
Ancak bazı hastalarda dalak aşırı büyük olur ve kendi içine kanar. Bu durum son derece ama son derece ciddi bir tablodur. Bu nedenle dikkatle izlenmesi gereken bir tablodur.
Kronik evrede görülen komplikasyonar ise:
1-Büyüme ve gelişme: OHA’li bireyler normal kilo ve boyda doğarlar. Oraklaşma (Sickling) sendromu büyüme ve gelişmeyi etkiler. Kilo, boya göre daha fazla etkilenir, cinsiyet farkı yoktur. Puberte gecikir, adet normal popülasyona göre 2-3 yaş geç görülür. Erişkin döneminde boy normal veya normale yakın iken, kilo bakımından geri kalırlar. Bazı vakalarda hormonal eksiklikler gelişebilir.
Kilo bakımından geri kalınmasından, kronik kan yıkımına bağlı olarak ortaya çıkan bazal metabolik hızdaki artış sorumlu tutulmuş ancak tam olarak kanıtlanamamıştır.
2-Kemik ve eklem hastalığı: Kronik hemolitik anemilerde eritrositlerin fazla üretilmesi nedeniyle kemikte iç kısımda genişleme ve dışta incelme olur. Bu değişiklikler en fazla kafatası kemiklerinde görülür ve OHA’de talasemi major kadar belirgin değildir.
Omurgadaki omurların gövdedelerinin alt ve üst kısımları içe doğru çökerek balık ağzı omur dediğimiz tabloya neden olabilir.
Kemikteki küçük tıkanıklıklar Özellikle ilk 4 yaşta görülen, el ve ayakların dış yüzünde şişlik ve ağrı ile karakterize el-ayak sendromu yetişkin döneminde görülen deformitelerden sorumlu tutulmaktadır.
Bacak kemiği (Femur) başında bazen kılcal damar tıkanıklığı nedeniyle kemik dokusunda hasar (aseptik nekrozu) olabilir. Bu tablo OHA’nin en önemli komplikasyonlarından biridir. Ağrı ve hareket kısıtlılığına yol açar. Bazı olgularda kalça protezi takılması gerekebilir.
3- Santral sinir sistemi ile ilgili bozukluk: İnme hastalığın en ciddi yan etkilerinden birisidir. İnme hikayesi olan çocuklarda hafiften orta dereceye kadar mental retardasyon, problem çözme ve dil öğrenmede azalma tespit edilmiştir.
İnme hikayesi olmayan 6-14 yaş grubundaki çocuklarda santral sinir sistemine yönelik yapılan MRI tetkikleri ile % 17 oranında "sessiz damar tıkanıklıkları" tespit edilmiştir.
4- Kalp-Damar Sistemi: OHA’da kardiyovasküler sistem; kronik anemi, küçük pulmoner damarların tıkanıklığı ve kalp kaslarında aşırı demir birikmesi ( hemosiderosiz )etkisinde kalır. Kronik hemolitik anemiyi kompanse etmek için oluşturulan yüksek kalp debisi kalp büyümesine yol açar. Akciğer atardamarlarında tıkanıklık, sağ ventrikül büyümesi ve yetmezliğine yol acabilir. Tekrarlayan kan transfüzyonlarının bir komplikasyonu olan kalpte demir birikimine bağlı olarak tedaviye dirençli kalp yetmezliğine ve değişik aritmilere yol açabilir. Koroner arter hastalığı ve kalp kası kanlanmasında azalma nadirdir.
OHA’li hastaların %70’inde elektrokardiyografi (EKG) anormaldir, ancak bulgular non-spesifiktir. Septal Q dalgaları ortaya çıkabilir. Ağrılı kriz esnasında sinüs taşikardisi saptanabilir. Ekokardiyografide (EKO), kalp boşluklarında genişleme, sol ventrikül hipertrofisi, sistolik ve veya diastolik fonksiyon bozukluğu saptanabilir.
5- Solunum Sistemi: Kronik akciğer hastalığı tekrarlayan tıkanıklıklarla ve enfeksiyonla ilişkili olup, orta ve şiddetli derecede akciğer fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir.
6- Karaciğer, Safra kesesi ve Sindirim Sistemi: Karaciğerde büyüme 1 yaş civarında görülmeye başlar ve hayat boyu orta derecede bir büyüklük persiste eder.
Karaciğerin akut genişlemesi orak hücrelerin birikmesine bağlı olabileceği gibi hepatik vtoplardamar tıkanıklığınada da bağlı olabilir. Kan transfüzyonuna bağlı viral hepatitler ve karaciğerde demir birikimi diğer yan etkilerdir.
Safra kesesinde bilirubin taşları sıktır, yaş ile birlikte artar.
Safra kesesindeki taşlar (kolelithiasis) abdominal kriz ile karışabilecek bulgulara yol açabilir, bu yüzden seçici cerrahi ile safra taşlarının alınması (kolesistektomi) önerilmektedir. Aksi halde taşlar enfekte olabilir.
OHA’de görülen karaciğer içindeki safra birikmesi ( intrahepatik kolestazis ) nadir ancak ciddi bir komplikasyondur. Sağ üst kadranda ani başlayan ağrı, ilerleyici karaciğer büyümesi (hepatomegali) , serum bilirubin seviyesinin 100 mg/dl seviyesini aşması ile karakterize, genelde ölümle seyreden bir klinik durumdur.
7- Böbrek: Orak hücreli hastalarda basit bozukluklardan ciddi durumlara kadar giden bir yelpaze olabilir.
Orak hücreli hastalarda en karakteristik özelliği idrar konsantrasyon defekti olup idrarın iyi konsantre edilememesidir. Orak hücre nefropatili olguların % 50’de idararda ağrız ağrısız kan hücreleri görülebilir. Orak hücre krizleri, sıcı eksikliği, oksijen azlığı , non-steroid anti-inflamatuvar ilaç kullanımı böbreklerde hücre ölümüne yol açabilir. Tekrarlayan üriner enfeksiyon risk faktörü olabilir.
8- Göz: Retinal damarların tıkanıklığı ile neovaskülarizasyon (yeni damar oluşumu) ve arterio-venöz anevrizma oluşur. Neticede kanama, skar, retina dekolmanı ve körlük oluşabilir. Retinadaki değişiklikler başlangıçta oftalmoskop ile tam olarak değerlendirilemeyebilir.
9- Bacak ülseri: Kendiliğinden veya küçük travmalar neticesinde iç ve/veya dış malleol çevresinde olmak üzere bacak ülserleri ortaya çıkar.
Hastalığın kesin tedavisi yoktur. Semptomatik tedavi yapılır. Tedavi başlıca, koruyucu tedavi ve komplikasyonların tedavisi olmak üzere iki noktada yoğunlaşmaktadır. Hastalığın tedavisi kısaca şöyle özetlenebilir.
-Koruyucu önlemler -Komplikasyonların tedavisi
-Ağrılı kriz tedavisi
-Splenik sekestrasyon kirizi tedavisi
-Bacak ülserlerinin tedavisi
-Retinal bozuklukların tedavisi
-Anestezi ve cerrahi ile ilgili komplikasyonların -tedavisi
-Kan transfüzyonu-Eritrosit değişimi -Yeni tedavi yaklaşımları
-HbS polimerizasyonunun ilaçla önlenmesi
-HbF üretiminin farmakolojik indüksiyonu
-Hücre içi hemoglobin konsantrasyonunun azaltılması
-Kemik İliği Transplantasyonu
1. Koruyucu Önlemler
Damar içi oraklaşmayı önleyecek güvenli bir tedavi bulunana kadar yan etkileri önlemeye ve geciktirmeye çalışmak tedavinin önemli bir yönünü oluşturur. Ateş, sıvı kaybı , asidoz, oksijenlenme azlığı ve soğuk , ağrılı krizleri aktive ettiği için bu durumların önlenmesi gerekir.
Özellikle ateşli hastalık döneminde, konsatrasyonu az idrar ve hesaplanamayan kayıplar gözönünde bulundurularak ideal sıvı desteklemesi yapılmalıdır. Gebelik döneminde daha fazla olmak üzere folik asite her zaman ihtiyaç olduğundan, folik asit preparatı düzenli şekilde kullanılmalıdır.
Penisilin proflaksisi ( koruyucu amaçla kullanılması ) ve aşılar (pnömokok ve H.influenzae) ile enfeksiyonlar önlenmeye çalışılmalıdır. Koruyucu önlemler ve ateşli hastalara erken müdahaleler menenjit ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltmaktadır .
Hastalarda demir birikimi var ise bunun engellenmesi için demiri bağlayan ( Şelatör ) ilaçlar verilir.
Bunlardan Desferoksamin (Desferal ) damar içinden veya cilt altı verilebilir.
Defarosiroks ve deferibron oral olarak kullanılabilen ilaçlardır.
2. Komplikasyonların Tedavisi
a) Ağrılı Kriz: Oraklaşmış eritrositler ile küçük kan damarlarının tıkanması ağrılı krizlere yol açar. Hastalara oral yada damar yolundan yeterli sıvı verilmeli, hasta ılık bir ortamda tutulmalıdır. Damar tıkanmasına bağlı krize yol açan bir faktör tespit edilirse buna yönelik tedavi planlanmalıdır. Oksijenasyonda varsa oksijen verilmeli, Asidoz varsa tedavisi yapılır.
Ağrıların kontrol altına alınması oldukça zordur. Non-narkotik analjezikler ağrıları hafifletebilir veya düzeltebilir. Bu uygulamalara rağmen sıklıkla narkotik analjezik kullanımı gerekir. Kronik, tekrarlayan ağrılarla giden hastalıklarda olduğu gibi OHA’li hastalarda da narkotik bağımlılığı görülebilmektedir.
b) Splenik sekestrasyon krizi: Genellikle küçük çocuklarda görülen dalağın ani büyümesi, hacim azalmasına bağlı şok ile karakterize, acil tedavi gerektiren bir komplikasyondur. Sıvı tedavisi, kan transfüzyonu ve dalağın alınması önerilmektedir .
c) Bacak ülseri: Akut dönemlerde; bacak elevasyonu, yatak istirahati ve pansuman gibi lokal uygulamalar yapılmalıdır. Ülserler çoğu zaman enfekte olur, bu dönemde sistemik olarak uygun antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Uzun süre iyileşmeyen ve hızlı ilerleyen bacak ülserlerinde kan transfüzyonu ve deri yaması uygulanabilir. Kan transfüzyonu aralıklı veya ülser iyileşene kadar devamlı transfüzyon şeklinde uygulanabilir. Çinko oksid içeren jel ile lokal bakım ve çinko eksikliğinde oral çinko verilmesi de bacak ülserlerinin tedavisinde başarılı bulunmuştur. Hastanın hemoglobinin yüksek olması ve yüksek HbF değeri, ülser için koruyucu etkiye sahiptir.
d) Retinal bozukluklar: Yeni damar oluşumu ve anevrizma retinada hemorajilere ve körlüğe yol açabilir. Nifedipin retinal ve konjoktival perfüzyonu olumlu yönde etkileyebilir. Uygun vakalarda laser ile fotokoagülasyon ve kılcal damarların dondurulması tedavisi uygulanır .
e) Anestezi ve cerrahi: OHA’li bireylerde cerrahi ve anestezi komplikasyonları normal bireylere göre daha fazladır. Preoperatif kan transfüzyonu postoperatif komplikasyonları azaltır. Anestezi, cerrahi ve cerrahi sonrası iyileşme döneminde hipoventilasyon, hipotansiyon, dehidratasyon, asidoz gibi vazooklüziv krizleri presipite eden durumlarla karşılaşılabilir.
f) Kan transfüzyonu: Normal eritrosit transfüzyonu en az tartışmalı ve en etkili tedavi yaklaşımıdır. Bununla birlikte komplikasyonlarından dolayı şiddetli anemi, ilerleyici organ yetmezliği ve cerrahi gibi komplikasyonlar için saklanmalıdır. Eritrosit transfüzyonu hasta eritrositleri dilüe etmek suretiyle oraklaşmayı azaltır, geçici olarak hasta eritrosit yapımını (HbS) inhibe eder. Normal eritrositler kan yoğunluğunu azaltır. Kronik transfüzyon tedavisi OHA’nin çeşitli komplikasyonlarını önlemesine rağmen viral hepatit, hemokromatosis ve alloimmünizasyon gibi, yaşam kalitesini ve süresini etkileyen komplikasyonlara neden olması kullanımını kısıtlamaktadır.
Basit kan transfüzyonu, hastanın hemoglobini 5 g/dl’nin altına düştüğü durumlarda veya ani hemoglobin düşüşlerinde yapılmalıdır. Bunlar aplastik kriz, splenik ve hepatik sekestrasyon krizleri, kanama ve kalp yetmezliğinin geliştiği durumlardır.
Kısmi eritrosit değişimi (Exchange transfüzyon) , HbS içeren eritrositlerin HbA içeren eritrositlerle değiştirilerek dokuların oksijenlenmesini artırmak ve oraklaşmayı azaltmak amacıyla yapılır.
Kronik kan transfüzyonu, bazı komplikasyon durumlarında uygulanır. Örneğin; inme olay geçiren kişilere 2-5 yıl süreyle kan transfüzyonu yapılarak HbS oranı % 30’un altında tutulmaya çalışılır .
Gebelik: Normal gebeliklerde olduğu gibi OHA’li gebelerde de hafif bir hemoglobin azalması görülür. Hemoglobin azalması hafifse ve bulgu yoksa transfüzyon endikasyonu yoktur. Vazooklüziv olaylar ve bunun neticesinde plasental yetmezlik ve erken doğum gibi komplikasyonları önlemek için bazı uzmanlar gebeliğin son üç ayda transfüzyon tedavisi –eritrosit değişimi önermektedir.
3) Yeni Tedavi Yaklaşımları:
OHA’nin moleküler patogenezinin anlaşılması yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi ve araştırılmasına yol açmıştır. Buradan yola çıkarak tedavide üç ana hedef belirlenmiştir: Kimyasal ajanlarla HbS polimerizasyonunun önlenmesi, hücre içi HbS konsantrasyonunun azaltılması ve HbF üretiminin artırılması.
a) HbS polimerizasyonunun ilaçla önlenmesi: bu amaçla olarak siyanat ve alkylürea denenmiş her ikisi de deneysel olarak etkili bulunmuş ancak klinik kullanıma uygun bulunmamıştır.
b) HbF üretiminin farmakolojik indüksiyonu: 1950 yılından bu yana HbF’in, HbS polimerizasyonunu önleyici edici etkisi bilinmekte olup bu etki HbA’ya göre oldukça fazladır. HbF değeri yüksek olan ülkelerde (S.Arabistan ve Hindistan gibi) hastalık daha hafif klinik seyir gösterir.
5-azacytidine, DNA metilasyonunu inhibe eden bir cytidine analoğudur. Şiddetli klinik seyir gösteren OHA’li hastalara verildiği zaman HbF üretimini artırır, HbF içeren retikülosit sayısını artırır ve irreversibl sickle cell sayısını azaltır. Karsinojenik yan etkisinden dolayı klinik kullanıma girememiş ve yerine alternatif ajanlar araştırılmıştır .
Hidroksiüre; ribonükleotid reduktaz inhibitörü olup kanser yapıcı etkisi saptanmamıştır. En önemli yan etkisi doza bağımlı olarak gelişen geçici kemik iliği baskılanmasıdır.
Rekombinant insan eritropoetininin haftada iki defa verildiği zaman, HbF düzeyini orta derecede artırdığı gösterilmiştir. Başka bir çalışmada hydroxyurea tek başına ve eritropoetin ile alterne olarak verilmiş ve her iki durumda da Hb F düzeyinin arttığı gösterilmiştir . Bir başka çalışmada ise hastalara tek başına hydroxyurea verilmiş HbF oranı artmış, vazooklüziv ve hematolojik belirtiler hafiflemiş, aynı çalışmada tek başına veya hidroksiüre ile kombine verilen eritropoetinin HbF üzerine olumlu etkisi görülmemiştir.
c) Hücre içi hemoglobin konsantrasyonunun azaltılması: Orak hemoglobin konsantrasyonu ile HbS polimerizasyonu arasında pozitif ilişki vardır. Hücre içi hemoglobin konsantrasyonu ne kadar fazla ise polimerizasyon o kadar fazla olur. durumlar ile önemini kaybetmiştir
Hücre dehidratasyonu ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonunu artırır. Hemoglobin konsantrasyonundaki ufak artışlar polimerizasyonu şiddetli bir şekilde artırır. OHA’de hücrede sıvı kaybına yol açan en önemli iki taşıma sistemi, Potasyum klorür (KCl ko-transport) sistemi ve kalsiyum bağımlı potasyum kanalıdır (Gardos kanalı). Son zamanlarda her iki transport sisteminin baskılanması ile ilgili çalışmalar hız ve önem kazanmıştır.
Oral clotrimazole ve diğer imidazole türevi mantar ilaçlar Gardos kanalını inhibe eder, bu yol ile hücre sıvı kaybı azaltılmaya çalışılır. Hücre dehidratasyonunun inhibisyonu ile ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu ve polimerizasyon azalır .
OHA’de dehidratasyona yol açan major taşıyıcı sistemi olan KCl ko-transport sistemi artmış hücre içi Magnezyum ile inhibe edilir. Bunun doğal sonucu polimerizasyonun azalmasıdır.
4) Kemik İliği Transplantasyonu
Kemik İliği Nakli (KİT) , Orak Hücreli Anemide ciddi bir tedavi şeçeneğidir. Ancak transplantasyona bağlı yüksel ölüm riski nedeniyle sadece ve sadece seçilmiş olgularda yapılması gerekmektedir. İyi bir bakımla OHA’li hastaların yaşam süresinin oldukça iyi olduğu unutulmamalıdır.
